伴隨著中國65歲以上人口比例超過7%，標(biāo)志著中國進(jìn)入了老齡化社會。隨之而來的各種老年病如AD等的發(fā)病率將大幅提高，中國社會不可避免地將直面老齡化的挑戰(zhàn)，讓老年人安享晚年是全社會的責(zé)任。盡管目前中國的醫(yī)藥市場中老年病藥物比例還很低，但隨著全民醫(yī)保的實(shí)現(xiàn)，國家和社會對老年人群關(guān)注的提高，未來老年病用藥市場無疑將成為極具增長活力的一個(gè)領(lǐng)域。
阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s Disease，AD）是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以往稱為早老性癡呆，是最常見的老年病之一。在絕大多數(shù)國家里，AD都是最常見的癡呆類型，高于血管性癡呆。目前全球約有AD患者3000萬人，其中美國2006年統(tǒng)計(jì)其患病率達(dá)1.4%，而國內(nèi)的流行病學(xué)顯示，65歲以上人群中，AD的患病率為4.8%。隨著老齡化的加劇，預(yù)計(jì)到2050年，我國患者將接近2000萬。
目前國內(nèi)AD藥物市場地位與AD的高發(fā)病率并不相稱，主要由于國內(nèi)醫(yī)生和群眾對AD的認(rèn)知度都比較低，盡管國外的研究顯示，多數(shù)老年人群記憶認(rèn)知與衰老沒有直接關(guān)系，但很大一部分人都簡單地認(rèn)為，癡呆健忘是正常的衰老過程，低認(rèn)知度直接導(dǎo)致了AD患者的低就診率（23.3%），與此同時(shí)，低識別率也是阻礙AD藥物市場發(fā)展的重要因素。隨著就診率和確診率的提升，未來，國內(nèi)AD藥物市場將有顯著的增長，有人預(yù)言，AD用藥領(lǐng)域?qū)⒊蔀橄乱粋�(gè)亟待開發(fā)的“金礦”。但現(xiàn)有的藥物治療方式療效有限，并且很難逆轉(zhuǎn)患者病情，到底是金礦還是泡沫？還看醫(yī)藥界能否開發(fā)出療效更顯著，能徹底逆轉(zhuǎn)患者進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力減退的新藥。
全球市場高速發(fā)展
盡管1906年阿爾茨海默病就已命名，但很長一段時(shí)間里，卻沒有一只專門針對該病的藥物，長期以來，似乎只能采用腦復(fù)康、銀杏葉制劑等腦細(xì)胞復(fù)活藥物或抗氧化劑減緩病情。直到1993年FDA批準(zhǔn)了日本鹽野義研發(fā)的他克林（Tacrine）上市，標(biāo)志著AD專業(yè)治療藥物市場的形成。到目前為止，獲得FDA批準(zhǔn)的藥物總共有5只（見表1），此外，在其他國家上市的AD藥物還有數(shù)只，其中包括我國自主研制的石杉堿甲。
由于安全性的原因，他克林上市后并未能引起大家的關(guān)注；1997年，多奈哌齊在美國上市，2003年銷售額達(dá)到12.15億美元，率先成為“重磅炸彈”級品種，此后上市的卡巴拉汀和美金剛也取得了不錯(cuò)的銷售業(yè)績，根據(jù)IMS和相關(guān)制藥公司的財(cái)務(wù)報(bào)表統(tǒng)計(jì)，2008年，全球AD專利藥物銷售總額達(dá)到62.29億美元，較2007年增長12.5%（見圖1），是同期全球醫(yī)藥市場增長率的2倍。隨著社會老齡化的加劇、發(fā)展中國家對AD認(rèn)知度的提高以及未來新藥的陸續(xù)上市，AD用藥領(lǐng)域市場將保持10%～15%的增速，預(yù)計(jì)到2020年，全球AD藥物市場將達(dá)到200億美元。
藥物美聯(lián)社近期的一篇報(bào)道稱，如果AD的治療不能取得突破，2020年美國AD患者將增加到2000萬。AD的治療已經(jīng)不只是一個(gè)醫(yī)學(xué)問題，甚至成為了一個(gè)困擾全球的社會問題。目前AD的治療往往只能采用早發(fā)現(xiàn)、早控制的方式，但就診率低和識別率不高使得多數(shù)患者確診疾病時(shí)，都已經(jīng)錯(cuò)過了最佳治療階段，單純控制意義相對有限，而逆轉(zhuǎn)則幾乎不能達(dá)到，在研的AD新藥如果能突破不能逆轉(zhuǎn)病程的局限，將會給醫(yī)藥市場帶來一座巨大的“金礦”。因此，我們將目光轉(zhuǎn)向一些處于臨床研究階段的AD新藥。
期待新藥出現(xiàn)
根據(jù)pharmaprojects相關(guān)數(shù)據(jù)，目前全球范圍內(nèi)處于臨床研究階段的治療AD藥物超過100只，目前AD用藥開發(fā)主要著眼于3個(gè)方向：開展現(xiàn)有產(chǎn)品的劑型優(yōu)化、篩選現(xiàn)有藥物作用機(jī)理的新型產(chǎn)品和尋找新的作用靶點(diǎn)。
現(xiàn)有產(chǎn)品的劑型優(yōu)化。AD最大的特點(diǎn)就是健忘，讓病人自己記住每天多次服藥很不現(xiàn)實(shí)，而通過患者家屬也并不方便，因此，盡量減少用藥次數(shù)能大幅度提高用藥的順應(yīng)性。目前，AD藥物三大暢銷品種——多奈哌齊、卡巴拉汀和美金剛都在劑型上進(jìn)行了優(yōu)化。
諾華的艾斯能透皮貼劑于2007年獲準(zhǔn)上市，與普通卡巴拉汀制劑相比，只需每日用藥1次，且有效降低消化道反應(yīng)。Forest公司的美金剛緩釋片已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床，用藥次數(shù)從每日２次調(diào)整為１日１次。多奈哌齊本身只需每日１次，但衛(wèi)材公司已經(jīng)開展長效多奈哌齊的臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)顯示，患者用藥１次可以持續(xù)起效1～2周。長效制劑的引入，將給AD患者帶來極大的便利。
現(xiàn)有作用機(jī)理的新品篩選。在研的以抑制乙酰膽堿酯酶或者NMDA受體為靶點(diǎn)的AD用藥并不多，RS-1259是日本第一三共開發(fā)的乙酰膽堿酯酶抑制劑，目前正在開展AD的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，由于該藥同時(shí)具有輕度的阻斷5-HT再攝取的作用，故對于情緒不佳的老年患者效果很好。
EVT-101是羅氏公司研制的NMDA受體阻滯劑，它改善了此類藥物的主要不良反應(yīng)，此外，還具有抗帕金森癥作用，目前正處于Ⅰ期臨床。Dimebolin則是一只非常值得關(guān)注的新藥，由于臨床研究發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體阻滯劑美金剛聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，耐受性良好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，而Dimebolin則是首只能同時(shí)阻斷乙酰膽堿酯酶和NMDA受體的藥物，輝瑞于2008年斥資7.25億美元獲得了該藥的許可權(quán)，目前已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床。
尋找新的作用機(jī)理。β淀粉樣蛋白抑制劑是最受關(guān)注的研究方向，目前已經(jīng)有多只此類藥物進(jìn)入臨床研究。禮來和依蘭公司聯(lián)合開發(fā)的抗淀粉樣蛋白—β單克隆抗體制劑Solanezumab以及惠氏和依蘭公司聯(lián)合開發(fā)的同類藥物bapineuzumab均已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床，該類藥物可以清除大腦表面聚集的β淀粉樣蛋白，徹底阻斷該蛋白對于患者記憶認(rèn)知功能的影響。
此外，通過抑制分泌酶也能起到同樣的作用。研究發(fā)現(xiàn)，β-分泌酶和γ-分泌酶是形成老年斑的物質(zhì)β淀粉樣蛋白的限速酶，因此，分泌酶抑制劑可能具有逆轉(zhuǎn)AD癥狀的潛力。作為該類藥物的代表產(chǎn)品，美國CoMentis的β-分泌酶抑制劑CTS-21166僅進(jìn)入Ⅰ期臨床就已高達(dá)7.6億美元的價(jià)格轉(zhuǎn)讓給日本安斯泰來公司。禮來和依蘭公司聯(lián)合開發(fā)的γ-分泌酶抑制劑Semagacestat（lY-450139）即將于2012年完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
氧化自由基被認(rèn)為參與AD腦細(xì)胞的死亡過程，自由基引起β-淀粉樣蛋白沉積，與細(xì)胞膜產(chǎn)生反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化過程，造成自由基釋放。北美臨床試驗(yàn)證明，自由基清除劑EGb-761對于AD癡呆患者的認(rèn)知功能有明確的改善作用，作用優(yōu)于他克林。EGb-761是一種銀杏葉提取物，目前已處于Ⅲ期臨床。
Tau蛋白是目前AD研究較為深入的另一個(gè)方向，研究認(rèn)為，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)是形成老年斑的核心因素，而恰恰是Tau蛋白的異常磷酸化及糖基化，是導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)的原因。目前，此類藥物大多數(shù)還處于臨床前研究階段，其中NP-12是由西班牙一家公司開發(fā)的AD用藥，已進(jìn)入Ⅱ期臨床，該藥就是通過GSK3影響Tau蛋白的過度磷酸化從而起到消除老年斑的效果。
由于AD本就是一個(gè)機(jī)制不確切的疾病，因此，新藥研究方向也沒有定路，除了以上機(jī)理，還有一些藥物分別作用于多巴胺受體、AMDA受體、GABA受體、5-HT受體和尼古丁受體等等。我們相信，以上這些新機(jī)理一定會出現(xiàn)可以逆轉(zhuǎn)病情的藥物，將會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。 |
